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通常情况下，药物经非CYP酶（如AO、酯酶）代谢占比虽然比较低（约5%），但是对于小分子而言，非CYP酶的代谢也时有发生。常规选择肝微粒体作为代谢筛选模型时，往往会出现非NADPH依赖的代谢，或者肝细胞代谢比微粒体快等等现象，提示这非CYP酶代谢的参与，这个时候就会需要进行更为细致的代谢研究。
重点酶系
AO（醛氧化酶）/XO（黄嘌呤氧化酶）：
AO和XO是含钼、不依赖NADPH的胞质酶，所以和CYP酶不同，其主要存在于胞质液中。所以微粒体稳定性研究很难发现药物是否有AO/XO参与。由于AO具有明显的种属差异，当候选药物主要经 AO 代谢时，临床前实验动物种属的选择至关重要。一般认为，而犬中几乎没有AO活性的，当药物主要由AO代谢时，在种属选择上要格外注意。想要区分药物是否由AO/XO代谢时，建议选用肝胞质液或者S9进行研究。
FMO（黄素单加氧酶）：
FMO为微粒体中除P450酶外的另一种氧化酶，属于B类黄素蛋白单加氧酶家族。与P450酶类似, 也定位于内质网膜中，且FMO催化的氧化反应需要辅助因子NADPH的参与。与P450酶相比, FMO对温度更敏感。在不加NADPH时, 45 ℃条件下预孵5 min会使FMO失活, 而P450酶活性不受影响。所以当药物可能存在FMP代谢时，应该选择微粒体作为代谢机制，然后比较正常条件和热失活的情况下是否有代谢清除率差异，则提示是否有FMO参与代谢。
MAO（单胺氧化酶）
MAO属于黄素蛋白酶，分为MAO-A/B，该类酶广泛存在于肝及肝外组织的线粒体外膜上，与CYP酶的定位有明显区别，所以微粒体中是不存在MAO介导的代谢的，同时该酶的反应不需要NADPH等辅酶参与。要研究MAO参与的代谢，建议用人肝线粒体作为基质进行研究。
建议
在药物研发早期，往往不会太关注非CYP酶的代谢，但是当经过肝微粒体/肝细胞等基质研究提示药物代谢存在非CYP酶代谢时，则建议早期确定主要的代谢酶，以便在动物种属选择上避免因为种属差异导致的一系列风险。
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