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抗体偶联药物（Antibody-drug Conjugate，ADC）是一类靶向高效抗肿瘤药物，兼具抗体的靶向递送能力和小分子细胞毒性药物高效杀伤能力。近年来，ADC药物的蓬勃发展，尤其在肿瘤治疗领域展现出的巨大潜力，使得ADC药物的研发热度持续高涨；截至目前，全球已有15款ADC药物获批上市，之前国内缺乏针对此类药物研究的指导原则。为进一步规范和指导抗体偶联药物的非临床研究与评价，提高企业研发效率，根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，国家药监局药审中心2023年9月27日发布了《抗体偶联药物非临床研究技术指导原则》（下文简称《指导原则》）。

《指导原则》涵盖了ADC药物非临床研究的基本原则、药理学、安全药理学、药代动力学和毒理学等几个方面，针对ADC药物与靶点结合的特异性、结合活性、可能的靶抗原相关药理作用，以及抗体介导的Fc效应，ADC内化、裂解以及裂解后主要的游离小分子化合物及其作用机制研究，ADC药物的系统毒性，ADC药物的药代动力学研究、毒理学研究等内容做出明确要求。此外，《指导原则》针对其支持临床试验和上市的非临床考量点也提出了补充要求，具有很强的现实指导性，是药企ADC药物非临床研究的行动指南。

本文将以DS-8201a为例，解读《指导原则》对ADC临床前研究数据的要求和提示。人类表皮生长因子受体2（HER2）具有抑制细胞凋亡、激活细胞增殖、增加肿瘤侵袭转移的作用，可促进肿瘤血管新生和淋巴管新生，与HER2+乳腺癌、胃癌等的治疗预后密切相关；此外，HER2在多种肿瘤组织的高表达及其与正常组织之间的高差异化表达，使其成为ADC的理想和热门靶点。HER2靶向ADC的成功给HER2+实体瘤患者治疗带来了新的希望，国内外有多个ADC产品上市或在研。

第一三共制药（Daiichi Sankyo）联合阿斯利康（AstraZeneca）共同开发的靶向HER2的ADC药物——DS-8201a（商品名：Enhertu®，通用名：注射用德曲妥珠单抗）于2023年2月24日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准上市，用于治疗不可切除或转移性HER2+成人乳腺癌患者。DS-8201a是一种靶向HER2的ADC，由抗HER2抗体Trastuzumab、GGFG连接子和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd组成。

日本东京第一三共股份有限公司和临床发展部于2016年在Clinical Cancer Research发表了题为“DS-8201a, A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor, Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1”的文章，评估了靶向HER2的ADC药物DS-8201a的临床前药理学特征，其中包括疗效、药代动力学和安全性等评价，DS-8201a对T-DM1不敏感模型和HER2低表达模型均显示出突出的抗肿瘤活性，药代动力学和安全性良好。

一、药理学

DS-8201a的药理学研究是其临床前研究的核心内容之一。研究表明，DS-8201a与HER2的结合活性、ADCC（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity）活性与未偶联的抗体Trastuzumab相当，DS-8201a也保持了Trastuzumab相关药理作用，如抑制Akt磷酸化从而抑制细胞增殖等。DS-8201a能够靶向结合HER2阳性肿瘤细胞表面表达的HER2抗原并被内吞进入肿瘤细胞，linker在溶酶体被酶切，释放游离Payload DXd。释放的Payload可引起拓扑异构酶I抑制诱导的DNA损伤和凋亡，引起DNA损伤marker Chk1和组蛋白 H2A 的磷酸化等，发挥杀伤肿瘤细胞的作用。在体外实验中，DS-8201a显示出对HER2阳性肿瘤细胞的良好杀伤作用。此前，T-DM1被批准用于HER2阳性转移性乳腺癌患者的治疗，而对于HER2 FISH-negative/IHC 1+/2+患者的治疗存在局限性。偶联DXd DAR8的DS-8201a在HER2高表达CDX模型中的药效与T-DM1相当；在对T-DM1耐药的CDX模型或HER2低表达的CDX模型中，T-DM1药效很弱，而DS-8201a均展现出了良好的抗肿瘤活性（图1）。DS-8201a在不同HER2表达水平PDX模型中表现出相似的优势药效（图2）。

图1. DS-8201a对不同HER2表达水平CDX模型的抗肿瘤活性

图2. DS-8201对不同HER2表达水平PDX模型的抗肿瘤活性

二、安全药理学

安全药理学研究是评估药物安全性和潜在风险的重要环节。DS-8201a在大鼠和食蟹猴体内非临床安全性评价中，均展现出良好的耐受性。大鼠重复给药研究中，STD 10＞197 mg/kg；食蟹猴中的HNSTD为30 mg/kg，可实现较宽的治疗窗口。与T-DM1相比，DS-8201a的毒性更低，这主要得益于其独特的药物释放机制和游离毒素较短的药物半衰期。DS-8201a在安全性方面的显著优势，为其临床应用提供了有力保障。

三、药代动力学

药代动力学研究是评估药物在体内吸收、分布、代谢和排泄等过程的重要手段。DS-8201a采用可裂解的四肽连接子，多肽的亲水性有效降低了整体偶联后ADC的疏水性，实现了DAR8，提高了载药量。通常较大DAR值会引起ADC的不稳定性，进而导致清除率高，疗效降低并增加毒性，而DS-8201a在血浆中较为稳定，DXd的血浆中释放率低于T-DM1，SNG-35等ADC药物。DS-8201a具有良好的药代动力学特性，半衰期适中，有利于药物在肿瘤部位的积累。组织分布结果显示，DS-8201a在肿瘤组织中的分布较为集中，而在正常组织中的分布较少，这进一步提高了药物的疗效和安全性。此外，DS-8201a的代谢途径明确，主要通过肝脏和肾脏代谢排出体外，为其临床应用提供了重要的药代动力学依据。

四、毒理学

毒理学研究是评估药物对生物体潜在危害的重要手段。临床中，胃肠道和骨髓毒性是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的常见剂量限制因素，而DS-8201a无显著肠道毒性，骨髓毒性仅在高剂量组发现。高剂量下的中度肺毒性经过6周的恢复期后，影响可减轻至轻微。DS-8201a的毒理学研究表明，该药物在动物模型中未观察到严重的毒性反应。在急性毒性实验中，DS-8201a的半数致死剂量（LD50）较高，说明其毒性较低。在重复给药毒性实验中，DS-8201a对动物的主要器官如心、肝、肾等未见明显毒性作用。此外，遗传毒性和致癌性实验中也未见异常结果。这些结果表明，DS-8201a在毒理学方面具有良好的安全性，为其临床应用提供了重要保障。。

五、总结

通过对DS-8201a的临床前研究解读，我们可以发现该药物在药理学、安全药理学、药代动力学和毒理学等方面均表现出显著的优势。其独特的药物设计使得DS-8201a能够靶向递送到HER2阳性肿瘤细胞并高效释放，搭载旁观者效应发挥强大的抗肿瘤作用，同时其linker、payload选择、偶联方式以及ADC良好的DMPK性质有效降低了对正常组织的毒性。这些优势使得DS-8201a在抗肿瘤治疗领域具有广阔的应用前景。

随着DS-8201a在更多临床适应症中的深入研究，其在临床实践中也展现出了卓越的疗效和安全性。我们也期待更多的优秀ADC药物涌现出来，为肿瘤患者带来更多的治疗选择和希望。在这个过程中，《抗体偶联药物非临床研究技术指导原则》将继续发挥重要作用，为ADC药物的研发提供有力的指导和支持。

尊龙凯时拥有抗体偶联药物（Antibody Drug Conjugate，ADC）生物学和DMPK一体化平台，针对抗体（Antibody）、连接子（Linker）、有效载荷（Payload）以及整体的抗体偶联物（ADC）的筛选评价，提供包括新Payload或新linker-payload的筛选、抗体及ADC体外筛选评价、DMPK研究、体内药理药效评价等一体化评价服务。

参考文献