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USP51是一种稳定促生存蛋白HIF1A的癌基因,为结直肠癌提供了潜在的治疗靶点,并且USP51的高表达预示着结直肠癌患者的生存劣势。在机制上,USP51直接与玉米转录延伸因子C亚基( ELOC )结合,并与VHL E3连接酶( USP51 / VHL / CUL2 / ELOB / ELOC / RBX1 )形成更大的功能复合体,调控HIF1A的泛素依赖性蛋白酶体降解。USP51能有效地使HIF1A去泛素化并激活缺氧诱导的基因转录。相反,缺氧条件下HIF1A的激活转录上调USP51的表达。因此,USP51与HIF1A形成一个正反馈回路。研究发现ELOC在K32位点的SUMO化修饰抑制了其与USP51的结合。SUMO特异性蛋白酶1 ( SENP1 )介导ELOC的去SUMO化,促进USP51与ELOC的结合,促进USP51对HIF1A的去泛素化和稳定化。重要的是,在缺氧条件下,USP51在促进HIF1A和SENP1依赖的结直肠癌增殖、迁移、干性和化疗耐药中起着至关重要的作用。
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