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来源：2025-03-13 14:41:17
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药物代谢酶（DMEs）是决定药物体内命运的核心因素，但代谢途径的复杂性常导致候选药物因代谢失活或毒性代谢物生成而失败。据统计，超50%的临床I期药物因代谢问题被淘汰。而在早期临床前开发阶段，许多具有良好活性的化合物都因为缺乏良好的代谢稳定性而不得不进行大量的结构改造以平衡代谢和活性。
DMEs的分类与功能
DMEs分为三大类：
代谢差异
1.模型差异：基于化合物代谢过程中参与的酶种类不同，应当结合肝微粒体（1相及UGT酶）、肝细胞（完整酶系）及肝S9等不同模型，预测代谢稳定性。
2. 种属差异：就所有CYP450酶活性而言，没有一种动物与人类完全相同。然而，对于某些特定的CYP同工酶，可以找到一定的相似性。CYP2E1在不同物种之间的表达和催化活性方面没有显著差异。关于CYP1A，各个物种似乎都表达两种同工酶CYP1A1和CYP1A2，但其表达水平和催化活性存在差异。对于CYP2C、CYP2D和CYP3A，它们在同工酶数量、表达水平、器官特异性及催化活性方面表现出显著差异。
3.性别差异：VX-548是一种钠通道阻断剂，在两种性别的小鼠肝微粒体中有显著的代谢稳定性差异。CYP2E1和CYP1A2的活性在男性中高于女性，而CYP3A在女性中具有更高的活性。
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