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来源：2025-03-13 14:51:02
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肝微粒体的孵育浓度（通常以蛋白浓度 mg/mL 表示）直接影响药物的非特异性结合程度。主要关系如下：
1. 孵育浓度越高，非特异性结合越严重。微粒体蛋白提供更多的结合位点，药物更容易被吸附，导致游离药物浓度减少，从而影响代谢速率的测定。例如，在孵育浓度从0.1 mg/mL增加到1 mg/mL时，高亲脂性药物的非特异性结合可能显著增加，导致表观清除率的低估。
2. 低孵育浓度时非特异性结合影响较小：低蛋白浓度时，药物主要处于游离状态，更能准确反映其酶促代谢情况。
3.高亲脂性药物更易受孵育浓度影响：logP 值较高的亲脂性药物更容易被微粒体中的脂质膜和蛋白非特异性吸附，因此随孵育浓度增加，其可用的游离药物比例会显著降低。
如何判断药物存在非特异性结合？
可以通过孵育浓度依赖性实验评估：在不同微粒体蛋白浓度（如 0.1、0.5、1.0 mg/mL）下进行代谢稳定性测试，观察药物的表观清除率（CLint）的变化。如果清除率随着蛋白浓度增加而减少，说明存在显著的非特异性结合。反之，如果清除率不随浓度变化，则表明非特异性结合影响较小。
典型的非特异性结合评估流程
1.初步筛查：采用标准孵育条件（0.5 mg/mL 微粒体蛋白），进行代谢稳定性测试；
2.浓度依赖性实验：通过不同微粒体浓度实验，判断清除率是否受结合影响；
3.平衡透析测定：计算 fu 值，并进行 CLint 校正；
4.数据修正与优化：选取适当的孵育条件，减少非特异性结合影响。
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